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Introducción

Los trastornos de ansiedad son los trastornos psiquiátricos más frecuentes en la población general, con una prevalencia anual del 15%, compartiendo una elevada comorbilidad entre ellos. El trastorno de pánico o trastorno de angustia, supone un importante problema de salud pública, siendo crucial para los profesionales entender el trastorno, conocer las bases neurobiológicas, los cambios recientes en el DSM-5 y los tratamientos que han demostrado evidencia científica para mejorar la asistencia y promover los estudios.

 

Epidemiología

El trastorno de pánico presenta una tasa de prevalencia que oscila entre el 2% y el 3% según datos del DSM-5, y hasta el 5% en otros estudios  (Kessler et al., 2006; Carlbring et al., 2002), siendo una causa muy frecuente de consulta en atención primaria (hasta el 10-12%) y en salud mental (Fernández et al., 2006; Téllez et al., 2007; Pérez, 2007). Cabe destacar que los estudios comunitarios han mostrado que alrededor de un 10% de la población general adulta ha experimentado alguna crisis de pánico, aunque en la mayoría de los casos no llega a desarrollarse el trastorno de pánico (Robins et al., 1984). El trastorno es más frecuente en mujeres que en hombres, con una proporción aproximada de 2:1. El impacto psicosocial que provoca la enfermedad es más grave que otros trastornos de ansiedad. Comparados con la población general, los pacientes con trastorno de angustia tienen significativamente mayor deterioro en el funcionamiento social y físico, y menor nivel de salud mental, evaluados con la Escala de Calidad de Vida SF-36 (Simon et al., 2002).

 

Comorbilidad

Es frecuente que el trastorno de pánico se acompañe de otra psicopatología. Existe una elevada prevalencia de otras patologías asociadas, entre un 10% y un 65% (DSM-5, Markowitz et al., 1989; Pérez, 2007), como la depresión mayor, el trastorno bipolar, el trastorno por uso de alcohol y otros trastornos de ansiedad como la fobia social, la fobia específica, el trastorno de ansiedad generalizada y la agorafobia, siendo este último el trastorno de ansiedad comórbido más prevalente desde la publicación del DSM-5.

 

Diagnóstico y evolución hacia el DSM-V

La reciente publicación del DSM-V contiene una serie de cambios para el trastorno de pánico y la agorafobia, así como para todo el grupo de los trastornos de ansiedad. Respecto a los cambios referidos, cabe destacar que ya no se incluye al trastorno obsesivo compulsivo dentro de los trastornos de ansiedad, sino que se incluye en el grupo de los trastornos obsesivos compulsivos y trastornos relacionados, y tampoco incluye al trastorno por estrés post traumático ni al trastorno por estrés agudo, que pertenecen a los trastornos relacionados con el trauma y otros factores estresores.

Centrándonos en la evolución del diagnóstico del trastorno de pánico en el DSM, destacamos que fue en los años 80 cuando por primera vez se consideró el pánico en el DSM-III como un trastorno con entidad propia, diferenciándolo de la agorafobia sin ataques de pánico. En el DSM-III-R se consideró al trastorno de pánico como el trastorno primario, siendo la agorafobia un derivado de él. Por el contrario, el CIE-10 considera como principal trastorno a la agorafobia, diferenciando entre agorafobia sin ataques de pánico y con ellos. Con estos criterios se incrementaron el número de diagnósticos de agorafobia con respecto al DSM-III-R o DSM-IV. En el DSM-IV constaban los diagnósticos de trastorno de pánico con agorafobia y sin agorafobia y la agorafobia sin historia de trastornos de pánico.

En el DSM-V (APA, 2011), el cambio más importante consiste en la consideración del trastorno de pánico y la agorafobia como trastornos independientes, dando la opción a que exista una comorbilidad entre ellos (Gordon et al., 2014). Las razones principales para esta separación se basan en la existencia de casos de agorafobia sin síntomas de pánico, la presencia de datos que muestran que la agorafobia no es siempre secundaria al pánico, la asociación de la agorafobia con limitaciones funcionales significativas y con bajas tasas de recuperación espontánea y las diferencias en la incidencia, distribución por sexos y la respuesta al tratamiento, entre otras (Wittchen et al., 2010).

El trastorno de pánico se definiría por ataques de pánico imprevistos y recurrentes, seguidos de —al menos durante un mes—  preocupación persistente por tener más ataques o por sus consecuencias, o una mala adaptación en el comportamiento, relacionada con los ataques.  Destacamos que el DSM-5 añade los síntomas específicos de la cultura, que no cuentan como uno de los cuatro síntomas requeridos para el diagnóstico.

En el  DSM-V se añade el requisito de 6 meses de duración para la agorafobia, siendo necesario que el miedo o la ansiedad ocurra en al menos dos de cinco situaciones diferentes (uso del trasporte público, estar en espacios abiertos, estar en sitios cerrados, hacer cola o estar en medio de una multitud y estar fuera de casa solo), pudiendo distinguir la agorafobia de la fobia específica. En la agorafobia el individuo teme o evita estas situaciones, le provocan miedo o ansiedad intensa, siendo el miedo o la ansiedad desproporcionada al peligro real lo que plantea las situaciones agorafóbicas y el contexto sociocultural.

También ha cambiado la descripción de los ataques de pánico y se propone la adición de estos como especificadores en cualquier diagnóstico del DSM-V. Existe evidencia de que esta adición predice una mayor gravedad de los síntomas y una peor respuesta al tratamiento para muchos trastornos mentales, siendo un marcador de gravedad (Frank et al., 2002; Ulas et al., 2007). El ataque de pánico se describe como la aparición súbita de miedo y malestar intensos que alcanza su máxima expresión en minutos, cumpliendo cuatro de los trece síntomas descritos (palpitaciones, golpeo del corazón o aceleración de la frecuencia cardíaca, sudoración, temblor o sacudidas, sensación de dificultad para respirar o de asfixia, sensación de ahogo, dolor o molestias en el tórax,  náuseas o malestar abdominal, sensación de mareo, inestabilidad, aturdimiento o desmayo, escalofríos o sensación de calor, parestesias, desrealización, miedo a perder el control o a “volverse loco” y miedo a morir).

 

Etiología

Teorías psicológicas

Entre los diferentes enfoques psicológicos de la angustia, deben destacarse la teoría psicoanalítica y la conductista, que han contribuido a la comprensión del desarrollo y de la sintomatología del trastorno de angustia y han aportado modelos terapéuticos. La teoría psicoanalítica será desarrollada en otros artículos de la misma revista, por lo que nos centraremos en la teoría conductista.

Los psicólogos conductistas proponen que la angustia es una conducta aprendida y por consiguiente, puede ser “desaprendida” con un tratamiento adecuado. Según la teoría del aprendizaje, la angustia constituiría la respuesta condicionada (aprendida) hacia aspectos del medio ambiente que se asocian con el peligro. Las teorías conductistas, que han posibilitado técnicas de tratamiento de probada eficacia en los estados fóbicos, resultan, sin embargo, insuficientes para explicar los ataques de angustia. Aceptando el impacto de una situación gravemente amenazante previa al comienzo de los ataques de pánico (circunstancia que en muchos casos no es posible identificar), la respuesta condicionada debería extinguirse con el transcurso del tiempo.

El enfoque cognitivista ha aportado datos relevantes para la comprensión y el tratamiento de los ataques de ansiedad. Se basa en considerar que las emociones y las conductas se alimentan con las creencias de los individuos, que pueden ser claramente irracionales, intrusivas y hasta negativas. Los sujetos con trastorno de angustia tendrían tendencia a sobrevalorar las consecuencias somáticas de las crisis. La terapia cognitiva, que utiliza procedimientos conductuales, intenta modificar la conducta manifiesta sobre las cogniciones catastróficas del paciente, emanadas de sensaciones corporales promotoras de las crisis de angustia.

 

Bases neurobiológicas

Hay diversas líneas de investigación que atribuyen un papel muy importante al sistema noradrenérgico central en la neurobiología del miedo y del pánico.

La activación del locus coeruleus, que contiene casi el 70% de la noradrenalina cerebral, produce manifestaciones de angustia en animales de experimentación, mientras que la ablación quirúrgica bilateral disminuye la aparición de las manifestaciones de miedo ante situaciones amenazantes (Redmond et al., 1979).

La yohimbina, molécula antagonista del receptor alpha2-adrenérgico que incrementa la disponibilidad sináptica de la noradrenalina, es capaz de generar crisis de angustia en pacientes con trastorno de pánico, con mayor respuesta cardiovascular e incremento sérico del principal metabolito noradrenérgico (el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol) (Gurgis et al., 1990).

La clonidina, agonista alpha2-adrenérgico, reduce la probabilidad de inducción de crisis de angustia con el lactato sódico (Coplan et al., 1992).

Las concentraciones en sangre periférica del metabolito final de la noradrenalina (el MHPG), presentan una correlación positiva con los grados de ansiedad durante las situaciones que provocan alarma en los pacientes con crisis de angustia (Ko et al., 1983).

Otra hipótesis muy aceptada en la actualidad es la de un exceso de la actividad serotoninérgica en el trastorno de angustia, ya sea por mayor liberación de 5-HT o por mayor sensibilidad en los receptores postsinápticos.

En los estudios con técnicas de neuroimagen se ha observado que los pacientes con trastorno de angustia presentan una menor unión de serotonina en los receptores 5-HT1A (Neumeister et al., 2004), y en el transportador de serotonina (Maron et al., 2004), así como una mayor rotación de serotonina (Esler et al., 2007).

La administración en humanos de diversos compuestos con actividad agonista serotoninérgica induce crisis de angustia. La fenfluramina las produce en sujetos con trastorno de angustia, pero no en controles sanos (Targum et al., 1989), y el mCPP intravenoso a dosis altas es capaz de generar las crisis, tanto en pacientes con trastorno de angustia como en controles sanos (Charney et al., 1987).

La mayor evidencia de la implicación de la neurotransmisión de serotonina se obtiene del beneficio indudable del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en los pacientes con crisis de angustia. Se considera que la interrupción de las crisis es secundaria a una regulación a la baja de los receptores 5HT1A supersensibles y que, al principio del tratamiento, incluso se pueda objetivar cierto aumento del grado de ansiedad por estimulación masiva de estos.

También se considera que tienen un papel importante los receptores de Benzodiacepinas GABA. La evidencia se encuentra en los cambios conductuales producidos por compuestos que actúan sobre estos receptores.

En primates, los agonistas inversos del receptor GABA, producen efectos conductuales importantes, con agitación, hipervigilancia y piloerección (Insel et al., 1984). El flumacenilo (antagonista del receptor) intravenoso produce crisis de angustia en los sujetos con trastorno de angustia, pero no en los controles sanos (Nutt et al., 1990). Los estudios de neuroimagen revelan niveles reducidos de GABA (Ham et al., 2007) y disminución de los sitios de unión al receptor GABA-A-Benzodiacepina (Cameron et al., 2007). Y no podemos olvidar que los agonistas de alta potencia (fármacos de la familia de las benzodiacepinas) bloquean las crisis de angustia.

La colecistocinina es un neuropéptido con función relativamente desconocida, pero que podría jugar un papel mediador en la fisiopatología de la ansiedad. Se localiza abundantemente en regiones cerebrales postuladas como importantes en relación a la aparición de síntomas ansiosos, y la administración exógena en forma de tertrapéptido y pentapéptido produce crisis de angustia en sujetos con trastorno de angustia y en controles sanos. Hay un polimorfismo genético del receptor de CCK-B con una asociación significativa en los pacientes de angustia (Hösing et al., 2004).

El neuropéptido CRF (factor de liberación de corticotropina) desempeña otras funciones fuera del eje hipotálamo-hipofisario-suprarenal, encontrándose receptores de CRF en áreas cerebrales extrahipotalámicas y particularmente en el sistema límbico. En los estudios con animales se ha observado que la administración sistémica de CRF no genera cambios conductuales similares a una situación de estrés (taquicardia, aumento de la presión arterial, aumento de la liberación de adrenalina y noradrenalina), pero que sí se generan con la administración directa de CRF en los ventrículos cerebrales de rata (Lenz et al., 1987), lo que sugiere que estas conductas están mediadas centralmente y no por el eje hipotálamo-hipofisario-suprarenal.

Las diferentes técnicas de neuroimagen, estructural y funcional, han permitido encontrar de forma consistente asimetrías interhemisféricas y alteraciones a nivel prefrontal (cingulado anterior y orbitofrontal), temporal, amigdalar, hipocámpico y parahipocámpico, zonas que coinciden con las implicadas en el miedo condicionado. Se considera que la corteza prefrontal medial, la región amigdalo-hipocámpica y sus diferentes proyecciones eferentes, podrían encontrarse anormalmente sensibles en el trastorno de angustia, generando una actividad amigdalar aumentada que se traduciría en una activación conductual vegetativa y neuroendocrina (Gorman et al., 2000). Deben realizarse estudios prospectivos para determinar si estos hallazgos pueden ser un factor de riesgo o el resultado de la exposición a la enfermedad.

Se ha formulado una hipótesis para explicar el fenómeno de las crisis de angustia a partir de un mecanismo de alarma ante la asfixia. Klein (1994)  sugiere que en un sujeto normal existiría un mecanismo fisiológico que interpretaría determinados factores biológicos como indicadores de asfixia relacionados con la respiración disneica y la hiperventilación compensadora. En dicha teoría, se considera que este mecanismo sería hipersensible en los pacientes con trastorno de angustia, de manera que los quimiorreceptores carotideos y el tallo cerebral interpretarían, de manera errónea, los cambios respiratorios y del pH como una señal de alarma. Sin embargo, no se ha podido demostrar la existencia de anormalidades en los quimiorreceptores de los pacientes con trastorno de angustia y por otra parte, los elevados niveles de lactato en sangre durante el ejercicio, no provocan crisis de angustia.

 

Bases genéticas

El trastorno de angustia es uno de los trastornos de ansiedad más comunes y como anteriormente hemos descrito, la etiología todavía no está claramente definida con un único modelo.

Por otro lado, múltiples estudios han demostrado consistentemente que los factores genéticos explican gran parte de la variabilidad del trastorno, pero se considera que la base genética del trastorno de angustia es compleja, heterogénea y difiere entre los casos.

La agregación familiar del trastorno de angustia ha sido establecida por varios estudios independientes y ha demostrado ser más fuerte que en otros trastornos de ansiedad. Los estudios familiares revelaron un riesgo relativo entre familiares de primer grado de pacientes con trastorno de angustia que varió entre 2,8 (Mannuzza et al., 1994) y 14,7 (Mendlewicz et al., 1993). Por otra parte, los estudios con gemelos han confirmado que los factores genéticos son, en gran parte, responsables de la agrupación familiar del trastorno de angustia (Bellodi et al., 1998; Kendler et al., 1993; Middeldorp et al., 2005; Perna G et al., 1997; Scherrer et al., 2000; Skre et al., 1993; Tsuang et al., 2004). En los estudios con mayor número de pares de gemelos (Scherrer et al., 2000; Tsuang et al., 2004; Kendler 1993 y 2001; Middeldorp et al., 2005) más de 1.000 pares de gemelos fueron analizados en cada estudio y se estimó que los factores genéticos explican aproximadamente el 30-46% de la varianza en el trastorno de angustia. Los datos combinados de cinco estudios familiares y tres estudios con pares de  gemelos, determinaron estimaciones de heredabilidad de hasta el 48% (IC del 95%: 41% a 54%) (Hettema JM et al., 2001).

Se considera que los factores ambientales no compartidos son los que generan la variabilidad entre los individuos. Estrés, factores perinatales, abuso de sustancias, sucesos vitales, la exposición a la violencia, el aislamiento social y la pérdida de familiares se han propuesto como factores ambientales no compartidos; en cambio, la separación de los padres, la pobreza y dimensiones parentales tales como la crítica/rechazo y el exceso de control, se consideran factores de riesgo ambientales compartidos para el trastorno de pánico (Hirshfeld-Becker et al., 2008).

Aunque la herencia monogénica puede jugar un papel principal en algunas genealogías familiares, los estudios familiares y con gemelos apoyan la idea de que la mayoría de los casos en el trastorno de angustia, tienen una base genética compleja. Esta idea se ve corroborada en los estudios preclínicos que sugieren que, en los animales, comportamientos y manifestaciones emocionales análogas a entrar en pánico y ansiedad son controlados por múltiples genes (Finn et al., 2003). Sin embargo, el número de genes de susceptibilidad, el riesgo de enfermedad conferido por cada gen y el grado de interacción entre ellos siguen siendo desconocidos.

Por otra parte, hay que suponer que la arquitectura genética subyacente en el trastorno de angustia difiere entre los casos. Por ejemplo, el grado de complejidad genética y el patrón de genes implicados podrían diferir entre los casos familiares frente a los no familiares, entre el debut temprano y el inicio tardío, o en cuanto a las diferencias en las condiciones comórbidas o en el género. Por lo tanto una documentación detallada del curso de la enfermedad, incluyendo exámenes longitudinales, neurobiológicos y psicofisiológicos, puede beneficiar grandemente futuros estudios genéticos.

Las mujeres son más susceptibles a desarrollar trastornos de angustia y muestran un aumento de más del doble en las tasas de por vida que los hombres. Según datos de la National Comorbidity Survey de los Estados Unidos, la prevalencia a lo largo de la vida del trastorno de pánico es de 1,9% en hombres y 5,1% en mujeres (Kessler RC et al., 1994). La edad de inicio no difiere entre sexos. Sin embargo, es posible que las tasas más altas en las mujeres con trastorno de angustia reflejen la presencia de factores genéticos específicos de género.

Varios estudios reportan anomalías psicofisiológicas en el trastorno de pánico, algunas de las cuales parecen estar asociados con un aumento de reactividad de la amígdala y de sus proyecciones hacia el cuerpo estriado, hipotálamo, cadena simpática y el sistema cardiovascular. Por ejemplo, se han observado alteraciones de la actividad electrodérmica, vasoconstricción periférica, frecuencia cardíaca acelerada y factores neuroendocrinos más elevados en el trastorno de angustia (Sadock et al., 2005). Una de las anomalías psicofisiológicas más estudiada y replicada, asociada con el trastorno de pánico, es la hipersensibilidad al CO2, que parece ser específica para el trastorno de angustia y que puede ser útil como marcador de rasgo intermedio.

Los estudios de neuroimagen han demostrado que la amígdala juega un papel crucial en el procesamiento de material relacionado con el miedo. Estímulos entrantes desde el tálamo y corteza sensorial activan específicamente la amígdala, que a su vez estimula diversas áreas del cerebro tales como el cuerpo estriado, el hipotálamo y la sustancia gris periacueductal, que son responsables de los síntomas clave en el pánico. En el trastorno de angustia, este sistema de respuesta de ansiedad presenta un aumento de la reactividad y de la capacidad de respuesta de la amígdala. Estudios familiares adicionales y longitudinales son necesarios para aclarar si esta anormalidad funcional puede ser útil como un fenotipo intermedio.

Las anomalías relacionadas con otras regiones cerebrales, por ejemplo, modificaciones en la función insular, también han sido descritas en el trastorno de angustia y en otros trastornos de ansiedad (Mathew SJ et al., 2008).

La asociación entre el aumento de la sensibilidad al CO2 y el trastorno de angustia, también ha sido postulada en diversos estudios que han encontrado que los ataques de pánico pueden ser provocados, en una alta proporción de los pacientes, por la exposición a CO2 (Papp et al., 1993). Eso convierte al trastorno de angustia en uno de los pocos trastornos psiquiátricos en que los síntomas pueden ser provocados. Los estudios con gemelos apuntan a factores genéticos que subyacen a esta anomalía respiratoria (Bellodi et al., 1998). Los resultados sugieren que la hipersensibilidad al CO2 puede ser una manifestación alternativa del trastorno de pánico en individuos susceptibles, lo que representa un fenotipo intermedio.

Otros estudios han demostrado que los pacientes con trastorno de angustia presentan anomalías respiratorias en ausencia de exposición al CO2. Por ejemplo, han mostrado diferencias en la frecuencia respiratoria, el volumen corriente y la velocidad de flujo inspiratorio en comparación con controles sanos (Wilhelm et al., 2001). Sin embargo, un concepto que podría integrar estas anomalías respiratorias observadas es la teoría de asfixia por falsa alarma (Sadock BJ et al., 2005), que postula alteraciones funcionales y/o estructurales del sistema de control respiratorio situado en el tronco cerebral.

En referencia a la genética molecular, en contraste con otros trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia, en los que los estudios de asociación ya han llegado a la identificación de diversos genes de riesgo, la investigación molecular en el trastorno de angustia ha sido menos exitosa. La mayoría de los estudios genéticos publicados hasta la fecha se han basado en estudios de ligamiento o de genes candidatos métodos (Maron et al., 2012).

Debido a la identificación exitosa de genes de riesgo de varios trastornos complejos a través de los estudios de asociación o Genomic Wide Association Studies (GWASs), los estudios de ligamiento han pasado a un segundo plano en los últimos años. La mayoría de los estudios de ligamiento no proporcionaron suficiente potencia para mapear los genes de riesgo de bajo efecto que se detectan en los GWASs. Sin embargo, la combinación de resultados puede seguir siendo clave para el descubrimiento de genes de riesgo, poco frecuentes en la población general, pero con mayor potencia a la hora de generar clínica. Existe la esperanza de que existan variantes de riesgo raras, de mayor penetrancia pero menor prevalencia en la población, dado que la mayoría de los genes GWASs recientemente identificados explican sólo una parte de la heredabilidad vista en los trastornos complejos. Además, existe la posibilidad de que algunos de los genes de riesgo con mayor penetrancia identificados en familias, se encuentren en las regiones cromosómicas de los estudios de ligamiento. Esas regiones pueden representar a los candidatos ideales para estudios de secuenciación profunda o de próxima generación, que son cada vez más disponibles y representan una herramienta prometedora para el estudio sistemático de las regiones implicadas.

Se han encontrado cuatro regiones cromosómicas de interés en diferentes estudios de asociación. La señal más fuerte de asociación se encontró en el cromosoma 4q32-q34 (valor p multipunto de 5,4 × 10-06 a D4S413 (158 Mb)) (Kaabi et al., 2006) y 2,60 en D4S2631 (156 Mb) (Camp et al., 2005). También la región en el cromosoma 15q21 (NPL de 3,44 a D15S822 (24 Mb)) (Fyer et al., 2006). Otras señales de asociación fuerte también se reportaron en el cromosoma 9q31 (LOD puntuación de 4,18 a D9S271 (102 Mb)) (Thorgeirsson et al., 2003) y en el cromosoma 13q32 (LOD puntuación de 3,57 a D13S793 (96 Mb)) (Hamilton et al., 2003).

En un meta-análisis de GWASs de dos estudios en población japonesa (718 casos y 1.717 controles) (Otowa et al., 2012), no se detectaron SNPs significativos en todo el genoma en cualquiera de los GWASs ni el meta-análisis; pero sí se observaron  asociaciones en varios loci, tales como BDKRB2 (P = 1.3 x 10-5, odds ratio = 1.31) y NPY5R (P = 6.4 x 10-4). Estos hallazgos sugirieron que los grandes conjuntos de variantes comunes de efectos pequeños representan un factor de riesgo para el trastorno de angustia.

Kawamura et al. en 2011, llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma con Number Copy Variants (CNV). Los participantes fueron 2055 sujetos no relacionados genéticamente (535 casos con trastorno por angustia y 1.520 controles). La muestra arrojó 2.039 CNVs raros (<1% de la muestra total) y 79 CNVs comunes (que se encuentra en ≥5% de la muestra). No se encontraron aumentos significativos en la carga de CNV’s rara en casos de trastorno de angustia, pero sí asociación con duplicaciones comunes en la región pericentromérica de 16p11.2, dónde ya se habían descrito asociaciones con números bajos de copias y con los trastornos del desarrollo, los trastornos neuropsiquiátricos y con rasgos dismórficos.

Casi todos los estudios de asociación se han centrado en genes, en los que su función ha estado relacionada plausiblemente con el trastorno de angustia, ya sea por estudios farmacológicos o neurobiológicos. Por ejemplo, los genes que están involucrados en diferentes sistemas de neurotransmisores (como la serotonina, la noradrenalina, la adenosina, el ácido aminobutírico γ y el glutamato), o en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, o que codifican diferentes neuropéptidos. Sin embargo, como ocurre con la mayoría de los trastornos complejos, los estudios de genes candidatos no han producido asociaciones sólidas y capaces de ser replicadas. La complicación principal es que la mayoría de los estudios han utilizado muestras de poca potencia para la detección de variantes de riesgo de efecto moderado.

En conclusión, podemos predecir que los estudios moleculares de muestras suficientemente grandes conducirán a la identificación de genes de riesgo para el trastorno de angustia en los próximos años, y que estos descubrimientos contribuirán a la comprensión de la neurobiología subyacente de los trastornos y comportamientos relacionados con la ansiedad.

 

Teoría de la consolidación y la reconsolidación

El trastorno de estrés postraumático, el trastorno de angustia y la fobia social se manifiestan con formas de estados incontrolables de miedo. Su desarrollo implica diversos aspectos como la herencia genética, la sensibilización previa, la asociación de eventos aversivos con estímulos neutros anteriores y la incapacidad para inhibir o extinguir el miedo. Los métodos para interferir con el desarrollo del miedo durante la memoria de consolidación y las técnicas para inhibir el miedo en la reconsolidación son útiles para provocar la extinción del miedo crónico.

La consolidación se describe como un estado lábil de la memoria que aparece minutos, horas, y posiblemente hasta un día después de la exposición a un trauma. La reconsolidación consiste en que la reactivación de la memoria pueda volver a introducir un estado inestable de esta después de haberse convertido anteriormente en permanente.

Un área particularmente prometedora en la investigación surge de la comprensión creciente de los mecanismos neurobiológicos del aprendizaje y de la memoria. Aunque hay muchas maneras de modelar los trastornos de la regulación del miedo, los enfoques con mejores resultados han sido los que han diseccionado las diferencias entre los componentes cognitivos del aprendizaje y la memoria que regulan el aprendizaje del miedo, la consolidación, la modulación, la generalización, la sensibilización, la discriminación y la extinción.

Para apreciar cómo el estudio de condicionamiento del miedo puede ayudar a desarrollar estrategias para tratar los trastornos relacionados con el miedo, es fundamental entender las diferentes fases del aprendizaje. La adquisición del condicionamiento del miedo se refiere al proceso por el cual el organismo se hace consciente de que el estímulo condicionado predice el estímulo incondicionado. Los tratamientos que bloquean la adquisición de condicionamiento del miedo son aplicados antes de los emparejamientos de estímulo condicionado-incondicionado y tratan de prevenir el desarrollo de la memoria a corto plazo (que se encuentra dentro de unas pocas horas), y en consecuencia, la formación posterior de memoria a largo plazo (horas o días más tarde). Hay varios procesos celulares y moleculares involucrados en la adquisición del condicionamiento al miedo. Por ejemplo, los antagonistas de NMDA aplicados justo antes de la formación impiden la adquisición de miedo condicionado, lo que interrumpe la formación de memoria a corto y a largo plazo.

Los tratamientos que alteran la consolidación de la memoria se aplican, por lo general, desde unos pocos minutos a unas pocas horas después de emparejamientos de estímulos incondicionados y condicionados, dejando la memoria a corto plazo intacta pero alterando la memoria a largo plazo. La ventana de tiempo para la consolidación de la memoria se define por el período de tiempo después de la adquisición, durante el cual la memoria puede ser interrumpida por tratamientos amnésicos. Por ejemplo, inhibidores de la síntesis de proteínas aplicados después de la adquisición del miedo acondicionado no afectan a la memoria a corto plazo y sólo son eficaces en la interrupción de la memoria a largo plazo si son administrados a las pocas horas después de exponer los emparejamientos de estímulo condicionado-incondicionado (Schafe et al., 2000).

El momento en el que se produce un evento traumático representa la primera oportunidad de utilizar tratamientos diseñados para interrumpir la adquisición y/o consolidación de la memoria. Hay varios estudios recientes que sugieren que los mediadores moleculares de la consolidación del miedo pueden verse alterados por tratamientos específicos. Unos de estos sistemas moduladores es el sistema opioide endógeno, capaz de inhibir la consolidación. Los estudios en roedores han sugerido que la activación del receptor μ-opioide se opone a la consolidación del miedo y favorece la extinción (Good et al., 1995; McNally et al., 2003).

Recientemente ha habido un renovado interés en la idea de que la memoria a largo plazo puede ser susceptible de interrupciones después de recuperar una memoria consolidada. En los estudios de condicionamiento al miedo, la memoria es recuperada en el animal mediante la presentación de un estímulo condicionado, utilizado como señal de choque durante la adquisición. Se observó que si se administra un inhibidor de la síntesis de proteínas después de la recuperación, la memoria a largo plazo se deteriora en las pruebas posteriores (56). Este resultado ha generado gran interés, y este fenómeno, llamado reconsolidación, se ha observado en organismos que van desde los invertebrados a los seres humanos (Nader et al., 2009).

Algo menos se sabe sobre la reconsolidación que sobre la consolidación inicial, pero la evidencia sugiere que los mecanismos moleculares y celulares en la reconsolidación son similares a los necesarios para la consolidación, a pesar de que no se solapan completamente (Brunet et al 2008).

La observación de que los recuerdos relacionados con el miedo pueden ser interrumpidos mediante la combinación de la recuperación de la memoria junto con fármacos, abre la posibilidad de utilizar esta estrategia para tratar los trastornos relacionados con el miedo.

En un estudio(Kindt et al., 2009), sujetos humanos fueron condicionados al miedo y se les realizó un ensayo de recuperación al día siguiente, junto con la administración oral de propanolol (bloqueador β-adrenérgico). Los resultados mostraron que aquellos que recibieron el medicamento mientras la memoria se reactivó,  presentaron significativamente un menor sobresalto potenciado por el miedo que los que recibieron placebo.

 

Tratamiento

Existe evidencia que el tratamiento farmacológico, con psicoterapia y combinado, es eficacaz para el trastorno de pánico (Mitte, 2005). En una revisión sistemática de la Cochrane(Furukawa et al, 2007), donde se incluyen la terapia conductual o cognitivo-conductual, la farmacológica y la combinada, se demostró que en fase aguda el tratamiento combinado fue superior al tratamiento con antidepresivos o a la psicoterapia. Después de la fase aguda, persistía la superioridad del tratamiento combinado sobre cualquiera de las monoterapias. A largo plazo y tras la interrupción del tratamiento fue más efectivo el tratamiento combinado que el farmacológico y tan efectivo como la psicoterapia sola. La recomendación que nos realiza es que la combinación de la terapia cognitivo-conductual y el tratamiento farmacológico, o la terapia cognitivo-conductual sola, tendrían que ser el tratamiento de primera línea para el trastorno de pánico.

 

Tratamiento farmacológico

Como fármacos de primera elección y por recomendación de la Guía NICE (National Institute for Health and Care Excellence), la CPA (Canadian Psychiatric Association) y la FDA (Food Drug Administration) se aconseja la utilización de los ISRS aprobados por la FDA (fluoxetina, paroxetina y sertralina), aunque también han mostrado eficacia el resto de ISRS. La FDA también recomienda la venlafaxina, al mostrar eficacia en numerosos estudios controlados.

Paroxetina, citalopam, fluoxetina, sertralina y venlafaxina han demostrado eficacia a lo largo de 6-12 meses, aunque existe evidencia limitada sobre el mantenimiento de los beneficios cuando se suspende el tratamiento.

Los antidepresivos tricíclicos (clomipramina o imipramina) han mostrado tanta o más eficacia que los ISRS, aunque se consideran de segunda línea por su peor tolerancia y efectos secundarios. La fenelzina también se ha mostrado eficaz, aunque se recomienda su prescripción en casos de resistencia a otros tratamientos de primera elección, por los efectos adversos e interacciones.

Respecto a las benzodiacepinas, existe evidencia de su utilidad, aunque sólo se recomiendan en combinación con antidepresivos durante las primeras semanas del tratamiento para controlar la sintomatología y evitar el riesgo de dependencia. Existe evidencia con alprazolam, clonazepam, lorazepam y diazepam, siendo las dos primeras las aprobadas para el trastorno, incluyéndose como tratamiento de segunda línea.

Respecto a otros fármacos como la mirtazapina, duloxetina, bupropion, inositol, valproato, gabapentina y antipsicóticos, se ha descrito alguna evidencia, aunque requieren estudios controlados para poder confirmar su indicación, siendo de utilidad en pacientes refractarios.

Cabe destacar que el uso de antipsicóticos en pacientes con ansiedad en los últimos años se ha incrementado. Un estudio muestra que en un período de 12 años, las recetas de antipsicóticos en las visitas para los trastornos de ansiedad aumentaron del 10,6% al 21,3%, con mayor incremento en el trastorno de pánico. Las razones no están claras, aunque posibles explicaciones serían la mayor gravedad y comorbilidad clínica, el mayor énfasis para reducir los síntomas y una mayor aceptación para prescribir los antipsicóticos fuera de etiqueta (Comer et al., 2011). Varios estudios han investigado su eficacia para los trastornos de ansiedad y para el trastorno de pánico, mostrando resultados positivos al tratamiento con antipsicóticos atípicos (olanzapina, quetiapina y risperidona) (Simon et al., 2006; Sepede et al., 2006) añadidos al tratamiento antidepresivo, aunque con muchas limitaciones por su metodología (estudios pequeños y con comorbilidad de depresión mayor o trastorno bipolar) (Depping et al., 2011; Wang et al., 2014).

 

Psicoterapia

Desde la perspectiva de las guías clínicas que manejamos, el tratamiento psicológico de elección es la terapia cognitivo-conductual (TCC). Cabe destacar que resulta de utilidad su combinación con antidepresivos, aunque no con benzodiacepinas, por su efecto de interferencia en la exposición. Esta terapia incluye psicoeducación, reestructuración cognitiva, exposición interoceptiva y exposición in vivo. Algunas estrategias de autoayuda basadas en el TCC son igualmente recomendables.

Existen estudios con evidencia para la psicoterapia psicodinámica, presentando una reducción significativamente mayor en la severidad de los síntomas de pánico y recomendándola como tratamiento de segunda elección (Milrod et al., 2007; Busch et al., 2009).

 

Otros tratamientos

Se han descrito dos estudios de estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr), aunque con tamaños de muestra pequeños y con resultados insuficientes para establecer su eficacia (Li et al., 2014).

 

Conclusiones

Los trastornos de ansiedad son los trastornos psiquiátricos más frecuentes en la población general El trastorno de pánico presenta una tasa de prevalencia que oscila entre el 2% y el 3% según datos del DSM-V y hasta el 5% en otros estudios, siendo una causa muy frecuente de consulta en atención primaria. Existe una elevada prevalencia de comorbilidad con otras patologías como la depresión, el trastorno bipolar, el trastorno por uso de alcohol y otros trastornos de ansiedad como  la fobia social,  la fobia específica, el trastorno de ansiedad generalizada y la agorafobia, siendo este último el trastorno de ansiedad comórbido más prevalente.

En el DSM-V se separan el trastorno de pánico y la agorafobia, considerándose trastornos independientes. También ha cambiado la descripción de los ataques de pánico y la adición de éstos como especificadores en cualquier diagnóstico del DSM-V. Existe evidencia que esta adición predice una mayor gravedad de los síntomas y una peor respuesta al tratamiento para muchos trastornos mentales, siendo un marcador de gravedad.

Hay muchas teorías, tanto psicológicas como neuroendocrinas, que intentan explicar la etiopatogenia del trastorno. Este hecho hace que todavía tenga más fuerza la definición de esta enfermedad como compleja y multifactorial, dónde están interactuando factores neuroendocrinos, psicológicos, genéticos y cognitivos, entre ellos la consolidación y la reconsolidación, que podrían ser objeto de nuevos tratamientos dirigidos a trabajar con los circuitos del miedo. En referencia al tratamiento, el tratamiento farmacológico, la psicoterapia y el combinado son eficaces para el trastorno de pánico.

 

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Resumen

Los trastornos de ansiedad son los trastornos psiquiátricos más prevalentes en la población general,  siendo el trastorno de pánico un motivo de consulta muy frecuente en atención primaria y salud mental, con una prevalencia de entre el 2% y el 5%. El DSM-V contiene cambios importantes respecto a estos trastornos, como la separación del trastorno de pánico y la agorafobia en trastornos independientes, añadir el requisito de 6 meses de duración para la agorafobia facilitando la distinción de la agorafobia y la fobia específica, añadir los síntomas específicos de cultura, los cambios en la descripción del ataque de pánico y la adición de éste como especificador en cualquier diagnóstico de salud mental. La fisiopatología del trastorno de pánico todavía no está claramente definida por un único modelo y existen diversos sistemas neurobiológicos que intentan explicar parte de éste. Por otro lado, múltiples estudios han demostrado consistentemente que los factores genéticos explican gran parte de la variabilidad del trastorno; pero se considera que la base genética del trastorno de angustia es compleja, heterogénea y difiere entre los casos. La consolidación y la reconsolidación son aspectos de la memoria que están relacionados con el trastorno de pánico y que podrían ser objeto de nuevos tratamientos dirigidos a trabajar con los circuitos del miedo. Existe evidencia de que el tratamiento farmacológico, la psicoterapia y el tratamiento combinado son eficaces, siendo necesario realizar estudios con nuevos tratamientos para mejorar el abordaje del trastorno de pánico.

Palabras clave: trastorno de pánico, trastorno de angustia, panic disorder, DSM-V.

 

Estanislao Mur
Institut de Neuropsiquiatría i Addicions, CSMA Martí i Julià, Parc de Salut Mar, Barcelona

Sandra Castillo
Institut de Neuropsiquiatría i Addicions, CSMA Martí i Julià, Parc de Salut Mar, Barcelona

Cristóbal Diez-Aja
Institut de Neuropsiquiatría i Addicions, CSMA Sant Martí Nord, Parc de Salut Mar, Barcelona.

Silvia Oller
Institut de Neuropsiquiatría i Addicions, CSMA Martí i Julià, Parc de Salut Mar, Barcelona.

Luis Miguel Martín
Institut de Neuropsiquiatría i Addicions, Hospital del Mar, Barcelona.
IMIM (Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques), Barcelona.

Víctor Pérez Solá
Institut de Neuropsiquiatría i Addicions, Hospital del Mar, Barcelona.
IMIM (Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques), Barcelona.